Co přesně je AI PC? A měli byste si ho koupit v roce 2025?
S využitím znalostí proteinů vyvinutých společností DeepMind vědci z univerzity Tsinghua vymysleli mutované monoklonální protilátky, které odolávají imunitnímu úniku COVID-19.
Svět strukturní biologie byl koncem roku 2020 ohromen příchodem AlphaFold 2, druhé verze neuronové sítě hlubokého učení vyvinuté jednotkou umělé inteligence Google DeepMind. AlphaFold vyřešil desítky let starý problém, jak se proteiny skládají, což je klíčový fakt řídící jejich funkci.
Nedávný výzkum ukazuje, že přístupy propagované AlphaFold se šíří do širší biologické komunity. V článku zveřejněném tento měsíc v časopise PNAS "Optimalizace lidských protilátek proti variantám SARS-CoV-2 s širokou neutralizací řízená hlubokým učením" vědci popisují úpravu známé protilátky proti COVID-19 tak, aby se zvýšila její účinnost proti více variantám onemocnění.
"Umožňujeme rozšířenou šířku protilátek a zlepšenou účinnost ∼10 až 600krát proti variantám SARS-CoV-2, včetně Delta," počínaje protilátkou, která neměla žádnou účinnost proti variantě Delta, píší vědci. Nacházejí dokonce slibné známky toho, že tento přístup může fungovat i proti variantě omikron.
Výzkum, který provedl Sisi Shan a kolegové z univerzity Tsinghua v Pekingu; Illinoiská univerzita v Urbana-Champaign; a Massachusetts Institute of Technology, využívá hluboké učení ze dvou velmi důležitých důvodů.
Jedním z nich je rozšířit to, čemu se říká vyhledávací prostor, soubor potenciálních řešení pro modifikaci protilátek. Stávající přístupy, jako je náhodná mutageneze, jsou sice cenné, ale "jsou časově náročné a pracovní". Použití hlubokého učení je tedy způsob, jak automatizovat, a tím urychlit úsilí.
Za druhé, přístupy, jako je náhodná mutageneze, mohou odebrat dobré části protilátky a zároveň přinést výhody. Výsledek nemusí být optimální. Autoři doufají, že použitím přístupu hlubokého učení zvýší účinnost a zároveň zakonzervují to, čeho bylo dosaženo. Snaží se nejen zlepšovat, ale i optimalizovat.
Procedura vkládání pozornosti do grafu pro nalezení párů zbytků, které jsou významné pro predikci vazebné afinity.
Jejich přístup využívá základní techniky AlphaFold 2: síť grafů a zpracování proměnných nazývané "pozornost".
Grafová síť je, když lze posoudit nějakou sbírku věcí z hlediska jejich příbuznosti, například lidé v sociální síti. AlphaFold 2 použil informace o proteinech k vytvoření grafu toho, jak blízko jsou různé aminokyseliny. Tyto grafy byly poté manipulovány mechanismem pozornosti, aby se vypočítalo, jak moc každá aminokyselina souvisí s jinou aminokyselinou.
Shan a kolegové mají stejný přístup a aplikují jej na aminokyseliny jak viru, antigenu, tak i aminokyseliny protilátky. Porovnávají takzvané divoké typy s mutovanými formami obou, aby zjistili, jak se mění vazba protilátky na antigen, když se aminokyselinové páry obou mění mezi divokým typem a mutovanou verzí.
Aby k tomu mohli vytrénovat hlubokou neuronovou síť, stanovili si cíl, který je ve strojovém učení známý jako objektivní funkce, cíl, který se neuronová síť snaží replikovat. Objektivní funkcí je v tomto případě změna volné energie, změna energie proteinů z divokého typu na mutantní, symbolizovaná řeckými písmeny delta-delta, a G nebo ΔΔG. S ohledem na cílovou volnou energii je neuronová síť vyvinuta do bodu, kdy může spolehlivě předpovědět, které změny páru aminokyselin se nejvíce přiblíží cílové změně volné energie.
Jak Shan a kolegové popisují svůj přístup:
Abychom odhadli účinek mutace (mutací), nejprve předpovídáme strukturu mutovaných proteinových komplexů přebalením postranních řetězců kolem míst mutace a kódujeme jak divoký typ (WT), tak mutované komplexy pomocí sítě k získání WT i mutantního vnoření. Poté další vrstvy neuronové sítě porovnávají dvě vložení, aby předpověděly účinek mutace měřené pomocí ΔΔG.
Ačkoliv Shan a jeho tým odkazují na AlphaFold 2 a používají přístup AlphaFold 2, nepoužili kód DeepMind. Nová práce, označovaná jako ΔΔG Predictor, byla napsána zcela od nuly, řekla spoluautorka Bonnie Berger z MIT ZDNet v e-mailové výměně.
Protože ΔΔG Predictor i AlphaFold 2 jsou open source, můžete si je sami prohlédnout a zjistit, jak se kód srovnává. Kód ΔΔG Predictor je k vidění na jeho stránce GitHub a AlphaFold 2 je k vidění na jeho stránce.
Po trénování neuronové sítě k předpovídání významných mutací protilátek i antigenu autoři pracují zpětně s důkazy o tom, kde byla protilátka ve skutečnosti úspěšná, v případě verzí Alfa, Beta a Gamma COVID-19. Na základě těchto dat předpovědí, které mutované protilátky prodlouží účinnost.
Jak uvádějí autoři:
Naše metoda vytvořila in silico mutační knihovnu CDR protilátek, seřazených podle natrénovaných geometricky neutrálních sítí takovým způsobem, že by měly nejen zlepšit vazbu protilátek na Delta RBD, ale také udržet vazbu na RBD dalších proměnných vzbuzujících obavy (VOC).
CDR, neboli oblast určující komplementaritu, je část nebo protilátka, která se váže na antigen. RBD, doména vázající receptor, je hlavním cílem viru.
Vědci odvozují dvojité, trojité a dokonce čtyřnásobně mutované protilátky. Při testování v laboratoři proti syntetizovanému viru zjistili rostoucí sílu při snižování koncentrace antigenu, jak se mutace skládají. Docházejí k závěru, že něco se lépe "váže" mezi mutovanou protilátkou a virem. "Protilátky HX001-020, HX001-024, HX001-033 a HX001-034 se třemi nebo čtyřmi mutacemi byly také silnější než HX001-013 pouze se dvěma mutacemi," píší. "Zvýšení vazebné afinity může přispět ke zvýšené neutralizační aktivitě těchto protilátek proti SARS-CoV-2 WT a variantám."
Mezi provokativní zjištění patří, že k tomu, aby byla účinnější, může stačit, aby se zmutovaná protilátka vyhnula problematické mutaci ve viru. Ve strukturální analýze zjistili, že jedna část původní protilátky se otírá o určitou část antigenu a obě se navzájem odpuzují.
"Vzhledem k tomu, že jak [protilátková částice] R103, tak [antigenní částice] R346 mají velmi dlouhé postranní řetězce a nesou kladné náboje, blízkost mezi nimi může způsobit silné odpuzování, které může výrazně snížit vazebnou afinitu mezi protilátkou a antigenem," poznamenávají.
Vědci nahradili normální částice protilátky a "již nepozorujeme přímou interakci s R346 na Delta RBD (receptor binding domain). Tento faktor by mohl vysvětlit výrazně zlepšenou neutralizaci proti variantě Delta."
Výzkum je o to zajímavější, že protilátka, na které autoři pracují, je protilátka, kterou loni představil Shan a jeho kolegové. Protilátka nazvaná "P36-5D2" byla získána izolací z krevního séra zotavujícího se pacienta nakaženého COVID-19. Shan a jeho tým na zvířecích modelech určili, že jde o "širokou, silnou a ochrannou protilátku".
Nová práce tedy představuje to, co by mohlo být milníkem v oblasti umělé inteligence: rozšíření konvenčních mokrých laboratorních metod při léčbě infekčních chorob zdokonalením tradičního biologického produktu pomocí nových metod řízených počítačem.